Наиболее распространенная генетическая мутация, обнаруживаемая при немелкоклеточным раке легких, связана с геном рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который позволяет раковым клеткам расти быстрее. Среди тех, кто никогда не курил, он встречается примерно в 10-15% случаев.

Препараты для лечения рака легких, нацеленные на эту мутацию, известные как ингибиторы EGFR, доступны уже более 15 лет. Однако, в то время как некоторые пациенты замечают, что их раковые опухоли уменьшаются при применении ингибиторов EGFR, другие пациенты, особенно с дополнительной мутацией в гене p53 (который играет важную роль в подавлении опухоли), не реагируют на лечение и имеют гораздо худшие показатели выживаемости. Но онкологи до сих пор не смогли объяснить, почему это так.

Ученые изучили первоначальные результаты сканирования пациентов, получавших ингибиторы EGFR, и последующие снимки, сделанные через несколько месяцев после начала лечения. У пациентов только с мутациями EGFR все опухоли уменьшились в ответ на лечение. Но у пациентов с мутациями EGFR и p53, некоторые опухоли уменьшались, но другие увеличивались, что свидетельствовало о развитии лекарственной резистентности.

В опытах на мышах онкологи обнаружили, что в резистентных опухолях гораздо больше раковых клеток удвоили свой геном, предоставив им дополнительные копии всех своих хромосом. И после воздействия ингибитором EGFR среди клеток с двойной мутацией и с двойными геномами значительно большее число оказалось устойчивыми к препаратам.

Авторы исследования отмечают, что комбинация мутаций EGFR и p53, обеспечивающих удвоение генома, увеличивает риск развития лекарственно-устойчивых клеток из-за хромосомной нестабильности.

Сегодня пациенты с немелкоклеточным раком легких уже проходят тестирование на мутации EGFR и p53, но в настоящее время не существует стандартного теста для выявления удвоения всего генома. Разработать такой диагностический тест для клинического применения – ближайшая задача ученых.

Когда удастся выявить пациентов с двумя мутациями EGFR и p53, в опухолях которых наблюдается удвоение всего генома, можно будет более избирательно лечить таких пациентов, пишут авторы. Пациенты должны находиться под более пристальным наблюдением, проходить раннюю лучевую терапию или абляцию для устранения резистентных опухолей, и раньше получать комбинацию ингибиторов EGFR.

Sebastijan Hobor, Heterogeneous responses to EGFR tyrosine kinase inhibition in non-small cell lung cancer result from chromosomal instability facilitated by whole genome doubling and TP53 co-mutation, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-47606-9