Как свидетельствуют данные недавнего исследования, проведенного сотрудниками Университета Висконсин–Мэдисон (США), онкологи долгое время неправильно понимали то, как именно наиболее распространенные противораковые препараты в реальности воздействуют на опухоли.
Такое неверное понимание в свою очередь приводит к тому, что применение химиотерапевтических методов не приводит к достижению ожидаемого эффекта.
На протяжении десятилетий исследователи полагали, что препараты, воздействующие на микротрубочки, борются с раковыми опухолями, останавливая митоз или деление клеток. Сейчас же научно-исследовательский коллектив из Университета Висконсин–Мэдисон обнаружил, что яды для микротрубочек на самом деле не останавливают деление раковых клеток у пациентов. Вместо этого такого рода препараты изменяют митоз — иногда этого бывает достаточно, чтобы вызвать гибель новых раковых клеток и ремиссию.
Развитие опухоли и ее распространение происходят потому, что раковые клетки беспрерывно делятся и размножаются, тогда как нормальные клетки ограничены в количестве делений на новые клетки. Предположение о том, что яды микротрубочек останавливают деление раковых клеток, основано на лабораторных исследованиях, демонстрирующих именно это.
Ученые изучили эффект от применения специфического препарата для микротрубочек паклитаксел.
"На протяжении десятилетий мы все думали, что паклитаксел воздействует на опухоли пациентов, останавливая митоз. Это то, чему меня учили в аспирантуре. Все мы это прекрасно знали. Лаборатории по всему миру показали это в опытах на клетках в чашке в лабораторных условиях. Но несоответствие заключалось в том, что препарат использовался в концентрациях, превышающих те, которые на самом деле попадают в опухоль", - говорит руководительница исследования Бет Уивер, профессор кафедр онкологии, клеточной и регенеративной биологии.
Бет Уивер и ее коллеги хотели знать, действуют ли другие яды для микротрубочек так же, как паклитаксел, а именно, не останавливая митоз, а нарушая его.
Ученые изучили образцы опухолей, взятые у пациенток с раком молочной железы, которые получали стандартную химиотерапию, нацеленную на микротрубочки.
Они оценили дозы препаратов, которые доходят до опухоли, и изучили, как реагируют на них клетки опухоли. Оказалось, что хотя после воздействия препарата клетки продолжали делиться, этот процесс происходил аномально. Именно это аномальное деление, возможно, и приводило к гибели опухолевые клетки.
Обычно в процессе деления хромосомы клетки дублируются, после чего в процессе сегрегации хромосом два идентичных набора мигрируют к противоположным концам клеточного митоза. Каждый набор хромосом попадает в одну из двух новых клеток.
Эта миграция происходит потому, что деление хромосом происходит посредством клеточного механизма, известного как митотическое веретено. Веретена сделаны из клеточных строительных блоков, называемых микротрубочками.
Ученые обнаружили, что паклитаксел и другие препараты, воздействующие на микротрубочки, вызывают аномалии, которые приводят к образованию во время митоза трех, четырех, а иногда и пяти полюсов, даже если клетки продолжают создавать только одну копию хромосом. Затем эти полюса в процессе шифрования ДНК притягивают два полных набора хромосом более чем в двух направлениях.
То есть после митоза появляются дочерние клетки м частично отсутствующими хромосомами, которые больше не являются генетически идентичными. По оценкам ученых, если клетка потеряет не менее 20% своей ДНК, она, скорее всего, погибнет.
Полученные результаты объясняют, почему препараты этого класса эффективны для многих пациентов. В то же время, они также помогают понять, почему попытки найти новые химиопрепараты, воздействующие на митоз, были столь безуспешными, отмечает Бет Уивер.
Amber S. Zhou et al, Diverse microtubule-targeted anticancer agents kill cells by inducing chromosome missegregation on multipolar spindles, PLOS Biology (2023). DOI: 10.1371/journal.pbio.3002339
Journal information:
PLoS Biology